Auto-immuun hemolytische anemie


5 oktober 2012
Auteurs: I. Appel, M de Haas



Inleiding

Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is een anemie die ontstaat door hemolyse ten gevolge van autoantistoffen tegen erytrocyten. De jaarlijkse incidentie in de algemene populatie is 1:80.000 dat in Nederland neer komt op ongeveer 40-50 kinderen met AIHA per jaar. AIHA bestaat als ziekte op zich (primaire AIHA), maar komt in bijna de helft van de gevallen secundair aan andere auto-immuunziekten of hematologische maligniteiten voor. AIHA wordt vooral gezien bij jonge kinderen, vaak in aansluiting op een virale infectie. Bij tieners is vaker sprake van een onderliggende systemische ziekte (secundaire AIHA). De meeste kinderen met primaire AIHA herstellen binnen enkele weken tot maanden. In de acute fase van zowel primaire als secundaire AIHA kan agressieve behandeling nodig zijn. Soms ontwikkelt de AIHA zich tot een moeilijk behandelbaar en risicovol ziektebeeld.



Pathofysiologie

Een disregulatie van het immuunsysteem ligt ten grondslag aan AIHA. Bij bijna alle patiënten zijn autoantistoffen tegen erytrocyten aantoonbaar. AIHA wordt ingedeeld in primaire en secundaire AIHA. Bij primaire AIHA is er geen onderliggende aandoening die de AIHA veroorzaakt. Bij jonge kinderen is bijna altijd sprake van de primaire vorm, die vaak ontstaat in aansluiting op een virale infectie. Secundaire AIHA ontstaat in de context van een onderliggende aandoening, zoals een systemische auto-immuunziekte (bijvoorbeeld SLE), een maligniteit (Hodgkin of Non-Hodgkin lymfoom), immuundeficiëntie, infectie (Mycoplasma) of medicatie. Voor zowel primaire als secundaire AIHA geldt een indeling in warmte AIHA en koude AIHA. Deze indeling is gebaseerd op de optimale temperatuur waarbij de autoantistoffen aan de erytrocyten binden: lichaamstemperatuur (37 °C; warmte autoantistoffen) of lagere temperatuur (4 tot 30 °C; koude autoantistoffen). De autoantistoffen kunnen van IgG, IgA of IgM klasse zijn. De eigenschappen van de autoantistoffen zijn van groot belang omdat ze de wijze en efficiëntie bepalen van de afbraak van de erytrocyten. Het type autoantistoffen is dan ook medebepalend voor de therapiekeuze (Zie tabel I). Grofweg kan AIHA worden ingedeeld in hemolyse op basis van warmte autoantistoffen (80%), koude autoantistoffen (20%) en een zeldzame gemengde vorm. Met behulp van het laboratoriumonderzoek kan men de typen AIHA benoemen.


Warmte AIHA

Warmte auto-antistoffen zijn meestal van IgG klasse maar kunnen ook van IgA of IgM-klasse zijn. De met IgG of IgA antistoffen beladen erytrocyten zullen worden gefagocyteerd door macrofagen in de milt. Dit leidt tot extravasculaire hemolyse, waarbij in de uitstrijk van het rode bloed acanthocyten, sferocyten en schistocyten gezien kunnen worden. Deze warmte antistoffen ontstaan in relatie tot infecties, medicatie, auto-immuun ziektes, transfusies en eventueel een maligne proces. Belangrijk is dat warmteantistoffen van IgG klasse meestal niet complement zullen binden. Warmte autoantistoffen van de IgM klasse zijn altijd in staat tot het binden van complement, met als gevolg complementactivatie, en complementdepositie op de membraan van de erytrocyten, waardoor erytrocyten via binding aan complementreceptoren aan fagocyten in de milt en lever kunnen worden afgebroken. Bij sterke complementactivatie kan er ook intravasculaire hemolyse optreden, dit komt zelden voor, maar kan fataal verlopen. Als dit optreedt, is er vrij Hb in het bloedplasma en urine aanwezig. 


Koude AIHA

Koude antistoffen reageren bij lage temperaturen, dus vooral in de perifere circulatie of in de koude buitenlucht. Het betreft meestal IgM antistoffen. Dit type antistoffen geeft complementdepositie op de erytrocyten en kan de erytrocyten in de perifere circulatie laten agglutineren (klonteren). De patiënt zal klagen over koude handen en voeten. 

Paroxismale koude hemoglobinurie op basis van bifasische hemolysinen of Donath-Landsteiner antstoffen. Dit is een bijzondere vorm van AIHA, waarbij er erytrocytenantistoffen van IgG klasse aanwezig zijn die binden bij lage temperatuur en als gevolg van complementactivatie bij 37ºC hemolyse veroorzaken. Er kan acute intravasculaire hemolyse optreden, waarbij de patiënt rode urine plast. Deze antistoffen komen zelden voor en worden meestal gezien bij jonge kinderen (0-4 jaar) na of tijdens virale infecties.


Kliniek

Kinderen presenteren zich na een korte anamnese van algemeen ziek zijn met een beeld van extreme bleekheid, tachycardie en lichte icterus met eventueel hepatosplenomegalie. De urine kan rood-bruin van kleur zijn als er sprake is van intra-vasculaire hemolyse. Anamnese en lichamelijk onderzoek zijn gericht op het herkennen van oorzaken van secundaire AIHA. Laboratoriumonderzoek is gericht op het vaststellen van de ernst van de anemie, mate van hemolyse en het type erytrocyten antistoffen. Bij een niet-gecompenseerde anemie is snel ingrijpen vereist.


Diagnostiek

De diagnose auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) is gebaseerd op het vaststellen van:

  1. Hemolyse: kliniek van icterus en anemie; samen met laboratorium parameters van meestal normocytaire anemie, hyperbilirubinemie, verlaagd haptoglobine, verhoogd LDH en een positieve directe Coombs/directe antiglobuline test, met uitsplitsing naar type gebonden immuunglobuline en/of complement (tabel 1)

  2. Aantonen van erytrocyten antistoffen

  3. Bij verdenking systemische auto-immuunziekten kan men lupus anti-coagulans en ANA bepalen.

  4. Bij verdenking hematologische maligniteit kan men een beenmergonderzoek laten verrichten.


Behandeling

De behandeling is afhankelijk van het type (warmte/koude; primaire/secundaire) AIHA. In de acute fase kan een bloedtransfusie noodzakelijk zijn. Het vinden van geschikt donorbloed kan bemoeilijkt worden door de aanwezigheid van de erytrocytenautoantistoffen. Een goed samenspel tussen behandelaar en laboratorium is van belang om snel tot een goed transfusiebeleid te komen. Het ten onrechte uitstellen van transfusie kan leiden tot ernstige complicaties bij de patiënt. In nood starten met erytrocyteneenheden met bloedgroep O, en rhesus D en K negatief. 


Warmte-AIHA

Corticosteroiden: 1-2 mg/kg/d, 1-2 weken, hierna langzaam afbouwen in 4-6 maanden. Het effect kan wel enkele dagen op zich wachten. Bij warmte AIHA als gevolg van antistoffen van IgG of IgA klasse is deze behandeling eerste keus. Dit geneesmiddel remt zowel de afbraak van de met erytrocyten in de milt als de aanmaak van de antistoffen door de B cellen. Bij ernstige hemolyse: eventueel methylprednisolon 30 mg/kg intraveneus met een maximum van 1000 mg. Bij zeer ernstige hemolyse: additionele behandeling met intraveneus IVIg (0.8-1 mg/kg). Indien de hemolyse onder behandeling met steroïden niet verbetert, kan overwogen worden (altijd in overleg met een kinderhematoloog):

Rituximab. Remt de antistofaanmaak vanuit de B cellen.

Cyclofosfamide. Deze geneesmiddelen onderdrukken het immuunsysteem en daarmee de vorming van auto-antistoffen.

Mycofenolaat mofetil (Cellcept®)

Splenectomie

Als er sprake is van een onderliggende ziekte dan zal deze uiteraard worden behandeld. Bij warmte AIHA waarbij antistoffen van IgM klasse aangetoond worden, hebben corticosteroiden minder effect. Toediening van Rituximab dient overwogen te worden.  


Koude AIHA

Bij koude AIHA is het essentieel dat de patiënt in een warme omgeving verblijft. Ook een bloedtransfusie moet via een verwarmingssyteem worden toegediend. Het onderliggend lijden moet behandeld worden. Behandeling met Rituximab kan noodzakelijk zijn. Bij sterk reactieve koude autoantistoffen en een koude agglutininensyndroom kan een plasmaferese overwogen worden. Hierbij wordt de spiegel van IgM autoantistoffen verlaagd en kunnen de klachten tijdelijk verminderen. 

In het algemeen kan de behandeling van AIHA forse complicaties met zich mee brengen: anemie gerelateerde complicaties, complicaties door langdurige en/of tot hoge dosis corticosteroïden: trombose, Cushing, complicaties na eventuele splenectomie: risico op infectie. Ondanks de vaak dramatische presentatie en langdurige behandeling met corticosteroïden heeft AIHA bij kinderen over het algemeen een gunstige prognose, vooral de jonge kinderen na een infectie en goede respons op steroïden. Een recente studie (Link Aladjidi et al. 2011) vermeldt dat na een gemiddelde follow-up van 2,4 jaar 44% van de kinderen in continue complete remissie was en 86% zonder therapie.  


Valkuilen

In de acute fase, zeker wanneer AIHA ontstaat in aansluiting op een infectie, kan het reticulocyten getal laag zijn. In deze fase van niet-gecompenseerde hemolyse kan het Hb snel doordalen en is een bloedtransfusie levensreddend. 



Literatuur

1. Gupta V, Shukla J Bhatia BD; Indian J Pediatrics 75 (2008) 451-454

2. Vaglio S, Arista MC, Perrone MP et al; Transfusion 47 (2007) 50-54

3. Hoffman PC; Hematology (2009) 80-86

4. King KE, Ness PM; Semin Hematol 42 (2005) 131-136

5. Aladjidi et al. ; Haematologica 96 (2011)  655-663

 

 

Tabel 1 - Laboratoriumdiagnostiek

 

 
Laatste wijziging: 18 Sept 2015