Beenmergfalen


1 september 2012
Auteurs: I. Appel, M. te Loo


Inleiding

Bij beenmergfalen onderscheiden wij aangeboren beenmergfalen (ook wel beenmerg insufficiëntie syndroom genoemd) en  verworven beenmergfalen, waarbij de aanmaak van een van de cellijnen of die van alle cellijnen wegvalt. Dit kan tijdelijk zijn, zoals bij de ziekte (immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) ), maar ook blijvend zoals bij aplastische anemie. In dit hoofdstuk worden de congenitale vormen van beenmergfalen, met uitval van meerdere of een cellijn beschreven. Van de verworven vormen komen aplastische anemie (www.skion.nl) en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) het meest voor. Bij een beenmerg insufficiëntie syndroom is er sprake van een abnormale aanmaak vanaf de geboorte. Het kan gaan om een enkele cellijn, dan wel om een combinatie van cellijnen. Het probleem kan zich direct vanaf de geboorte voordoen of pas later in het leven manifest worden.

Kinderen met de hieronder beschreven ziektebeelden moeten bekend zijn bij een kinderarts- hematoloog/oncoloog. De kinderarts- hematoloog/oncoloog zal hoofdbehandelaar zijn, vaak in samenwerking met een kinderarts in een algemeen ziekenhuis in de omgeving van het kind. Uitgebreide informatie is beschikbaar op www.skion.nl.



Beenmerginsufficiëntie syndromen - ziektebeelden

1 - Syndromen waarbij alle drie de cellijnen betrokken zijn

Fanconi anemie(FA) (zie voor een uitgebreide beschrijving www.skion.nl)

FA is een zeldzame erfelijke ziekte die klinisch gekenmerkt wordt door:

  1. het optreden van congenitale afwijkingen, alhoewel de afwezigheid van congenitale afwijkingen FA niet uitsluit
  2. een verhoogd risico op beenmergfalen (op 5-15 jarige leeftijd)
  3. een verhoogd risico op maligniteiten zoals acute myeloide leukemie (ontstaat meestal tussen de 5 en 15 jaar) en solide tumoren (op jong-volwassen leeftijd)
  4. andere verworven afwijkingen, met name endocrinopathie

Inmiddels zijn 13 zogenaamde complementatie groepen gedocumenteerd, gebaseerd op cel-fusie experimenten (FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N), alle 13 genen zijn geïdentificeerd. Van de meeste genen zijn vele verschillende mutaties beschreven, met verschillende functionele consequenties. De ziekte is doorgaans autosomaal recessief.


Diagnostiek.

De diagnose Fanconi anemie wordt gesteld met een chromosoom-breuk-test : cellen worden blootgesteld aan mitomycine-C waarna het aantal breuken gekwantificeerd wordt ten opzichte van een gezonde controle. (waar wordt deze test verricht?) 


Therapie

Onderscheid kan gemaakt worden in conservatief en mogelijk curatief behandelen. De conservatieve behandeling van beenmergfalen bij patiënten met FA bestaat uit ondersteunende maatregelen zoals transfusies en bescherming tegen infecties. Wanneer er sprake is  progressief beenmergfalen is een  mogelijk curatieve stamceltransplantatie geïndiceerd. Echter een stamceltransplantatie zal nooit defintief curatief zijn aangezien FA een chromosoom breuk syndroom is waarbij een beenmergtransplantatie alleen de pre-maligne aandoening in het beenmerg behandeld en niet in de andere weefsels.  De conservatieve behandeling kan gebruikt worden om tijd te overbruggen tot transplantatie of indien er geen geschikte donor beschikbaar is:

Transfusie therapie. Bij een ernstig lymfocytair immuundefekt dienen bestraalde bloedproducten gegeven te worden (link transfusiekaart/CBO consensus). Bestrijdt tijdig ijzerstapeling in verband met een mogelijke transplantatie in de toekomst.

Androgenen. In ongeveer 60% van de patiënten kan een respons op androgenen worden verwacht, met name voor wat betreft de anemie en bloedplaatjes. Berucht is echter de levertoxiciteit. Overleg met kindearts-reumatoloog is vooraf noodzakelijk.

Groeifactoren. Bij een diepe neutropenie (bv. bij < 0.5x109 granulocyten) kan granulocyte colony stimulating factor (GCSF) 5 microgram/kg/dag subcutaan overwogen worden.

Infectie profylaxe: Ter preventie van infecties kan gestart worden met infectie profylaxe. Bij een granulopenie is er kans op schimmelinfecties, zoals candida en aspergillus. Daarnaast adviseert men cotrimoxazol ter preventie van pneumocystis carinii --infecties:

Allogene stamceltransplantatie is de enige curatieve behandelingsoptie voor een aplastische anemie bij de Fanconi anemie en voorkomt de ontwikkeling van een myelodysplastisch syndroom (MDS) en/of acute myeloide leukemie (AML). Er zijn duidelijke risico’s verbonden aan allogene stamceltransplantatie en  een significante  morbiditeit (met name door graft versus host disease).

Levenslange follow-up is aangewezen aangezien FA een chromosoom breuk syndroom is. Ondanks een stamceltransplantatie kunnen maligniteiten in andere weefsels optreden zoals in de tractus urogenitalis en het KNO gebied  (zie follow up schema SKION).                       


Osteopetrose

Osteopetrose is een zeldzame genetische aandoening die veroorzaakt wordt door gebrek aan  osteoclasten acitiviteit. De ernst van dit ziektebeeld varieert sterk. Bij de meest ernstige vorm zorgt de afwijkende  botresorptie ervoor dat de beenmergholtes niet kunnen groeien met beenmergfalen tot gevolg. De incidentie van deze ernstige, autosomale recessieve vorm van osteopetrose, is 1:250.000. Klinisch presenteert deze ernstige vorm van osteopetrose zich al in de eerste maanden van het leven met een  failure to thrive, hypocalcemie, trombocytopenie en anemie. De gegeneraliseerde hyperosteosis leidt tot het dichtslibben ven de beenmergholte waardoor extramedullaire hematopoeisis ontstaat leidend tot o.a. hepatosplenomegalie. Verschillende genetische mutaties zijn beschreven in relatie tot osteopetrose zoals, loss-of function mutaties in het TCIRG1 gen, OSTM1 gen en RANKL gen. De meest ernstige vorm van osteopetrosis is alleen te behandelen middels allogene beenmergtransplantatie. Echter doordat de presentatie vaak al op hele jonge leeftijd is, is de ziekte vaak fataal. 


2. Syndromen waarbij slechts één cellijn betrokken is

A. Rode cellijn: rood

Diamond Blackfan syndroom

Deze aangeboren aanmaakstoornis van de rode reeks wordt meestal de eerste zes maanden na de geboorte gediagnosticeerd. Over het algemeen hebben deze kinderen een kleine lengte. . Andere  aangeboren afwijkingen zoals hypertelorisme, gedrongen neus,en schizis worden frequent waargenomen.. Differentiaal diagnostisch kan er sprake zijn van een  Fanconi anemie dan wel parvovirus infectie dat gedurende het laatste trimester van de zwangerschap is opgetreden. Bij oudere kinderen  kan er sprake zijn van een TransientErythroblastopenia of Childhood  (TEC). De behandeling van het Diamond Blackfan syndroom bestaat uit het geven van prednison. Ongeveer 1/3 deel van de patiënten laat hiermee een complete respons zien, 1/3 een partiele respons en de rest reageert niet op de behandeling met prednison. Bij de patiënten die onvoldoende reageren op de behandeling met prednison wordt met regelmaat transfusies gegeven in combinatie met adequate ijzerchelatie therapie(www.skion.nl) 


Congenitale dyserythropoeitische anemie (CDA).

De congenitale dyserythropoeitische anemie (CDA) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij de erythropoiese verstoord is. Er is meestal sprake van een milde anemie ten gevolge van de ineffectieve erythropoiese met daarbij karakteristieke morfologische veranderingen in het beenmerg. Er zijn drie verschillende typen te classificeren gebaseerd op de morfologie en serologische bevindingen.

Bij CDAtype 1 is er sprake van een milde anemie met een lichte icterus, een palpabele milt en de aanwezigheid van lichamelijke afwijkingen zoals syndactylie als ook afwezige distale vingerkootjes. Deze vorm behoeft zelden een behandeling.

Bij CDA type 2 hebben patiënten een milde tot matig ernstige hemolyse, icterus en splenomegalie. Type CDA 2 komt vaker voor dan CDA type 1 en het klinische beeld is ernstiger. Meer dan 30% van de patiënten heeft in het eerste levensjaar al een transfusie nodig terwijl minder dan 10% op oudere leeftijd nog transfusie afhankelijk is. Het is een autosomaal recessieve aandoening. De behandeling van dit ziektebeeld is mede afhankelijk van de ernst van de anemie die ontstaat door perifere hemolyse. Door de perifere hemolyse ontstaat ijzerstapeling. In sommige gevallen kan een splenectomie geïndiceerd zijn om de hemolyse en de transfusieafhankelijkheid te verminderen. Echter, de ineffectieve erythropoeise blijft bestaan als ook het probleem van ijzerstapeling.

CDA type 3 is de meest zeldzame. Er is hierbij sprake van een genetische afwijking op chromosoom 15q21-q25. De anemie is over het algemeen mild en macrocytair. Het beenmerg laat bij CDA type 3 karakteristieke morfologische afwijkingen zien met een duidelijke multinucleaire struktuur van de erythroblasten. Over het algemeen is er geen behandeling nodig aangezien de anemie mild is en in tegenstelling tot type 1 en 2 er ook bijna nooit ijzerstapeling is (www.ijzercentrum.nl


Pearson syndroom

Pearson syndroom wordt veroorzaakt door deleties in het mitochondriele DNA. De patiënten presenteren zich met het beeld van een macrocytaire anemie, verschillende graderingen van neutropenie, trombocytopenie en exocriene pancreasinsufficiëntie. Het beenmerg laat een karakteristiek beeld zien met hemosiderose, ringsideroblasten en een opvallende vacuolisatie van zowel de erythroide als myeloide precursor cellen. Hierdoor is de differentiatie met het ziektebeeld Shwachmann Diamond goed mogelijk. Pearson syndroom is vaak fataal op zeer jonge leeftijd. Doodsoorzaak zijn meestal ernstige infecties bij neutropenie, metabole crise en leverfalen.(www.ijzercentrum.nl)


B. Witte cellijn:

Severe Congenital Neutropenie (syndroom van Kostmann)

Dit is een ernstig aangeboren te kort aan afweercellen (neutrofielen), veroorzaakt door een maturatie defect van de myeloide precursors op het niveau van promyelocyt naar myelocyten. (link naar stuk SCN/neutropenie hoofdstuk))


Dyskeratosis congenita

Dit ziektebeeld wordt gekarakteriseerd door ectodermale afwijkingen, beenmergfalen en een predispositie voor het ontwikkelen van maligniteiten. Kenmerkend zijn de abnormale pigmentatie van de huid, afwijkingen (dystrofie) van de nagels, en witte plekken op de slijmvliezen, die ontstaan door een aangeboren stoornis in het verhoornen van de huid. Daarnaast worden ook afwijkingen aan meerdere orgaansystemen beschreven. Sommige jonge patiënten ontwikkelen beenmergfalen zonder de aanwezigheid van mucocutane afwijkingen. 85% van de beschreven patienten met dyskeratosis congenita is man. Er zijn verschillende overervingsvormen van dyskeratosis congenita: een X-gebonden vorm ten gevolge van een mutatie in het DKC1 gen, een autosomale dominante vorm met onder andere mutaties in het TERC gen en autosomaal recessieve vormen. Zowel de X-gebonden vorm als ook de recessieve vorm worden gekenmerkt door het vroeg optreden van aplastische anemie. De pathogenese van dit ziektebeeld kenmerkt zich door het hebben van erg korte telomeren ten gevolge van een telomerase defect. Voor de patiënten die aplastische anemie ontwikkelen is de enige behandeling een allogene beenmergtransplantatie. Ten gevolge van de korte telomeren is er sprake van een verhoogde gevoeligheid voor chemotherapie en bestraling. Er is een grote behandelingsgerelateerde toxiciteit na beenmergtransplantatie zoals sepsis en een verhoogd risico op graft-versus-host disease. Tevens is er een verhoogd mortaliteitsrisico na de beenmergtransplantatie ten gevolge van het optreden van vasculaire problematiek en fibrosis in verschillende organen, met name longen en lever.


Shwachman Diamond syndroom (SDS):

Inleiding

Het Shwachman-Diamond syndroom (SD-S) is een autosomaal recessieve aandoening met een incidentie van ongeveer 1 op de 50.000 geboortes. Meerdere organen kunnen aangedaan zijn, waardoor de presentatie heel verschillend verloopt. Meestal presenteren kinderen met een Shwachman-Diamond syndroom zich op jonge leeftijd met de gevolgen van een exocriene pancreasinsufficiëntie, waardoor een ‘failure to thrive’ voor nader onderzoek aan de kinderarts wordt aangeboden. Ook skeletafwijkingen (vaak metaphysaire dysostosis van de femurkop) en een kleine lengte kunnen het eerste probleem zijn. Terwijl het malabsorptie-syndroom in de loop der jaren geheel spontaan kan verdwijnen, zal pas in de loop van de kinderjaren de beenmerginsufficiëntie duidelijker worden. Een progressieve neutropenie, (chronisch, intermitterend of cyclisch) kan zich in de loop der jaren ontwikkelen tot een pancytopenie. In 5-10% van de patiënten zal dit evolueren naar een hematologische maligniteit, meestal een AML. In tegenstelling tot andere beenmerg insufficiëntie syndromen hebben SD patiënten geen verhoogd risico op andere vormen van kanker. 


Pathofysiologie

Het SBDS-gen ligt op chromosoom 7q11. De meeste mutaties in het SBDS-gen worden in exon 2 aangetroffen. Het pseudogen SBDS-P heeft in 97% dezelfde nucleotiden volgorde als het SBDS-gen. Vooralsnog is geen correlatie gevonden tussen het genotype en het phenotype van het SD-S. De functie van het SBDS eiwit is niet bekend.


Diagnose en Differentiaal Diagnose

Na CF is SD-S de meest voorkomende oorzaak van een exocriene pancreasinsufficiëntie. De diagnose zou dus al vroeg nog zonder enige afwijking in de hematopoiese gesteld kunnen worden. Echter SD-S kan ook optreden zonder duidelijke pancreasinsufficiëntie. In de differentiaal diagnose van ‘failure to thrive’, kleine lengte groei en neutropenie hoort ook het SD-S thuis. 


Behandeladviezen en Follow-up

De pancreasinsufficientien zal door de gastro-enteroloog worden behandeld. Nauwe samenwerking en follow-up van de patient ook door de hematologie is al in een vroege fase van de diagnose noodzakelijk. Bij een milde neutropenie kan volstaan worden met alleen antibiotische profylaxe. Ernstige neutropenie kan naast antibiotische profylaxe door stimulatie van de produktie van granulocyten met G-CSF worden behandeld. SD-S patiënten zijn relatief ongevoelig voor G-CSF. Indien er sprake is van een progressieve pancytopenie of wanneer het beeld zich ontwikkelt richting een MDS of een clonale beenmergaandoening zoals een AML, kan een allogene stamceltransplantatie noodzakelijk zijn.


Syndroom van Chediak Higashi

Het Chediak Higashi Syndroom is het gevolg van mutaties in het CHS1/LYST gen (chromosoom 1q42-q43). Ten gevolge van deze mutatie worden afwijkende of onvoldoende LYST eiwitten gevormd. LYST eiwitten zijn betrokken bij intracellulair vesikel transport, en bij de opbouw en samenhang van de celmembraan. Dit syndroom kenmerkt zich door de combinatie van partieel oculo-cutaan albinisme en pyogene infecties. Het ontwikkelen van hemofagocytaire lymphohistiocytose (HLH) is vaak de oorzaak van vroegtijdig overlijden en wordt vaak uitgelokt door infecties. Ten aanzien van het optreden van een HLH en de verhoogde gevoeligheid voor infecties is het mogelijk om te behandelen middels een allogene beenmergtransplantatie.


C. Trombocyten cellijn

Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia (CAMT)  

CAMT is een autosomaal recessieve aandoening die zich vaak in het eerste levensjaar presenteert met het beeld van petechiën over het gehele lichaam, hematomen en bloedingen. Bij presentatie laat het bloedbeeld  een trombocytopenie zien met daarbij nog een normaal hemoglobine gehalte en normaal aantal leukocyten. De rode bloedcellen zijn soms macrocytair en het foetaal hemoglobine gehalte is vaak verhoogd. Een groot deel van de patiënten ontwikkelt binnen vijf jaar het beeld van een pancytopenie van verschillende graderingen. In het geval er geen behandeling wordt ingezet kan er een MDS met vaak monosomie 7 dan wel een AML ontstaan. Mutaties in het MPL gen zijn de oorzaak van dit ziektebeeld. Deze mutaties veroorzaken een inactivatie van de trombopoietine receptor resulterend in een stop van proliferatie en differentiatie. De enige curatieve behandeling is een allogene beenmergtransplantatie. Trombocytentransfusies worden gegeven worden op medische indicaties.


Thrombocytopenia and absent radius syndrome (TAR)

Het TAR syndroom werd voor het eerst beschreven in 1929 en kenmerkt zich door het beeld van trombocytopenie met afwezige radii bilateraal. De meeste patiënten presenteren zich met petechiën of zelfs met bloedverlies bijvoorbeeld gastrointestinaal in de eerste levensmaanden. De diagnose wordt dan ook vaak al in deze fase gesteld. De trombocytopenie in het TAR syndroom is het gevolg van een defect in de megakaryocytopoeisis. Trombopoeitine waardes zijn eigenlijk bijna altijd verhoogd. Differentiaal diagnostisch moet dit beeld worden onderscheiden van een Fanconi anemie. Behandeling bestaat uit het geven van trombocytentransfusies bij een verhoogde bloedingsneiging. Alleen bij hoge uitzondering,  bijvoorbeeld indien door bloedingen  een persisterende levensbedreigende situatie is ontstaan, is een allogene beenmergtransplantatie geïndiceerd. Over het algemeen is de prognose voor patiënten met TAR syndroom erg goed en ontwikkelen de patiënten zeer zelden het beeld van een aplastische anemie dan wel een maligniteit.  


Dysmegakaryopoiese trombocytopenie

Congenitale dysmegakaryopoietische trombocytopenie beschrijft een groep ziektebeelden, waarbij er hematomorfologisch sprake is van een congenitale trombocytopenie met abnormale megakaryocyten in het beenmerg. Onder deze ziektebeelden valt onder andere de X-linked trombocytopenie en dyserythropoiese met of zonder anemie, waarbij er sprake is van macrotrombocyten.  Er zijn inmiddels een aantal genmutaties beschreven, die kunnen leiden tot congenitale dysmegakaryopoiese: GATA-1, FLI-1, ETS-1, FOG-1, NF-E2 en THC2. Diagnostiek wordt met name verricht in internationale research laboratoria. Gezien het sporadisch voorkomen van deze groep ziektebeelden, is het onmogelijk om een evidence based behandeladvies te geven. In het algemeen kan bij slijmvliesbloedingen door trombocytopenie, antifibrinolytische therapie (cyklokapron) gegeven worden (contra-indicatie: hematurie). Bij ernstige bloedingen zijn trombocyten tranfusies geïndiceerd. Allogene stamceltransplantatie kan, als enige curatieve optie, overwogen worden bij ernstige klinische symptomatologie (in de familie). 

 



Links

www.skion.nl

www.hetijzercentrum.nl

www.dnadiagnostiek.nl

 

 
Laatste wijziging: 25 Oct 2012 - 14:29