Foetale/neonatale allo-immuun Trombocytopenie


8 oktober 2012

Auteurs: H.Heijboer, D. Oepkes, L.Porceleijn.



Inleiding

Neonatale allo-immuun trombocytopenie (NAITP) wordt tegenwoordig meestal foetale/neonatale allo-immuun trombocytopenie (FNAIT) genoemd. FNAIT is verantwoordelijk voor 3% van alle foetale/neonatale trombocytopenieën en voor 27% van de ernstige gevallen van foetale/neonatale trombocytopenie. FNAIT is de belangrijkste oorzaak van foetale/neonatale intracraniële bloeding. De prevalentie van FNAIT in een populatie hangt grotendeels af van de prevalentie van de diverse individuele HPA fenotypes (zie verder). De prevalentie van FNAIT in verschillende studies vastgesteld, varieert van 1:600 tot 1:5000 levende neonaten. Deze variatie is onder meer afhankelijk van de bestudeerde populatie zwangeren (o.a.: primigravidae versus multiparae en etniciteit). Allo-antistofvorming ontstaat slechts in 6-12% van de casus met foetomaternale plaatjesantigeen incompatibiliteit. FNAIT verloopt bovendien vaak subklinisch, zodat er mogelijk sprake is van een onderschatting.


Pathofysiologie

De pathofysiologie van FNAIT is vergelijkbaar met het bloedgroep antagonisme van de rode cellen. Oorzaak is placentair transport van maternale IgG allo-antistoffen tegen foetale plaatjes-specifieke antigenen (HPA = humaan plaatjes antigeen) afkomstig van de vader. Tijdens de graviditeit passeren foetale plaatjes de placenta en komen terecht in de maternale circulatie. Wanneer de foetus een HPA type draagt dat incompatibel is met het HPA type van de moeder, kan de moeder antistoffen produceren tegen dat specifieke HPA type, afkomstig van de vader. Vanaf de 14e zwangerschapsweek kan dit leiden tot foetale trombocytopenie doordat het foetale reticuloendotheliale systeem (RES) de met antistoffen bedekte trombocyten uit de foetale circulatie verwijdert. De overdracht van antistoffen neemt in de loop van de zwangerschap toe en bereikt een maximum in het late 3e trimester.

Het HPA-1 antigeen is klinisch het meest relevant bij FNAIT, maar ernstige intracraniële bloedingen zijn ook beschreven bij HPA-3a, 5b en andere. Iemand is HPA-1a positief wanneer hij/zij homozygoot (1a/1a) of heterozygoot (1a/1b) is. De prevalentie van HPA types varieert sterk binnen populaties. Van de Kaukasische populatie is 98% HPA-1a positief. Als gevolg hiervan is 2% van de Kaukasische zwangeren HPA-1a negatief, zeer waarschijnlijk een HPA-1a positief kind dragend. Bij Kaukasiërs zijn anti-HPA-1a antistoffen de belangrijkste oorzaak van FNAIT (75-90%), gevolgd door anti-HPA-5b (5-15%) en -HPA-3a antistoffen (<5%). In de verschillende studies ontwikkelt 33 tot 100% van de kinderen van vrouwen met antistoffen FNAIT. In 40 tot 60% is het eerste kind reeds aangedaan. Zonder preventieve maatregelen is de kans op een volgend kind met een identiek of ernstiger beeld 75-90%.


Kliniek

Foetale hersenbloedingen

Foetale hersenbloedingen kunnen al vanaf het begin van het 2e trimester optreden. De meerderheid (50-80%) ontstaat antenaal tussen de 30e en 36e week. De antenataal ontstane hersenbloedingen kunnen met echoscopisch onderzoek in de zwangerschap worden ontdekt, of de neonaat kan een hydrocefalus of neurologische symptomen vertonen.

Neonatale Verschijnselen

Het klinisch beeld bestaat uit: petechiën, hematomen, slijmvliesbloedingen en/of intracraniële bloedingen die binnen enkele minuten tot uren postpartum ontstaan bij een neonaat met een trombocytopenie van een gezonde moeder met een normaal aantal bloedplaatjes, waarbij sprake was van een ongecompliceerde zwangerschap en zonder (familie)anamnese van hemorrhagische diathese.

Trombocytopenie

Bij een groot deel van de diagnoses FNAIT wordt de trombocytopenie bij toeval vastgesteld als om andere redenen een bloedbeeld bij de neonaat bepaald wordt, zoals bij vroeggeboorte, asfyxie of verdenking op infectie. Gedurende de 1e 24-48 uur postpartum wordt, als er niet behandeld wordt, vaak nog een daling van het aantal trombocyten waargenomen. In 1 tot 6 weken na de geboorte volgt spontane remissie van de trombocytopenie.

Kans op intracraniële bloeding (ICH)

Bij een ernstige trombocytopenie (<50 x 109/L) is de kans op het ontwikkelen van een intracraniële bloeding 10-30%. Waarschijnlijk treden klinisch relevante bloedingen pas op als het plaatjesaantal onder de 20-30 x109/l daalt. Het risico om een antenatale intracraniële bloeding in een volgende door FNAIT gecompliceerde zwangerschap te ontwikkelen is 70-80% in geval van een eerder kind met een intracraniële bloeding. Het optreden van een intracraniële bloeding is vooral geassocieerd met HPA-1a incompatibiliteit, leidt bij 10% van de kinderen tot overlijden en bij 10-20% tot neurologische restverschijnselen.


Diagnostiek

De diagnose FNAIT is gebaseerd op anamnestische, klinische (zie boven) en serologische bevindingen. Link Sanquin

Laboratoriumonderzoek 1

Dit bestaat uit het vaststellen van een trombocytopenie bij het kind en het uitsluiten van de meest frequente oorzaken van neonatale trombocytopenie zoals infectie, DIS en maternale ITP. Het is evenwel belangrijk te beseffen dat de neonaat meerdere aandoeningen naast elkaar kan hebben. Een infectie of maternale ITP sluit niet uit dat ook nog sprake kan zijn van FNAIT.

Laboratoriumonderzoek 2

Meer specifiek bestaat de bevestiging van de diagnose uit het detecteren van maternale circulerende antistoffen tegen het gemeenschappelijke HPA type van kind en vader. Link Sanquin

Zekere diagnose

Het vaststellen van ouderlijke incompatibiliteit wat betreft HPA type en de aanwezigheid van maternale allo-antistoffen. Echter, in 3% (mede afhankelijk van de gebruikte technieken) van de casus waarbij op grond van HPA incompatibiliteit tussen de ouders en het klinisch beloop FNAIT zeer waarschijnlijk is, zijn geen anti-HPA antistoffen aantoonbaar.


Beleid en behandeling


Beleid

Controle van het aantal trombocyten elke 12 uur gedurende minimaal 48 uur. In geval van een milde tot matige trombocytopenie (>20 x 109/L) zonder bloedingsneiging: geen behandeling. Echo hersenen: bij trombocyten <20 x 109/L: op de 2e en 7e dag postpartum en bij klinische verschijnselen. Oogheelkundige evaluatie (retinabloedingen): bij klinische verschijnselen.


Behandeling

Bij een ernstige trombocytopenie (<20 x 109/L) zonder bloedingsneiging:

Bij een intracraniële bloeding of andere ernstige bloeding:

Bij volgende zwangerschap na bevestigde FNAIT : Antenatale behandeling

Na een eerdere zwangerschap gecompliceerd door FNAIT is het antenatale beleid afhankelijk van de HPA typering van de vader. Als de vader homozygoot is voor het betreffende antigeen is het volgende kind altijd positief voor dit antigeen en is behandeling noodzakelijk. Als de vader heterozygoot is, is de kans 50% dat de foetus negatief is. Foetale HPA typering kan door amniocyten uit het vruchtwater te isoleren, maar is voor HPA-1a tegenwoordig ook (niet invasief) mogelijk door foetaal DNA te isoleren uit maternaal bloed. Behandeling bestaat uit het wekelijks toedienen van intraveneus immuunglobuline aan de zwangere; dit is in vrijwel 100% effectief. Diagnostische navelstrengpuncties en intra-uteriene trombocytentransfusies worden vanwege het risico op intrauteriene vruchtdood en de effectiviteit van behandeling met intraveneus immuunglobuline in Nederland niet meer gedaan. Voor een up-to-date evaluatie en individueel behandelplan wordt geadviseerd om contact op te nemen met het Nederlands kenniscentrum in het LUMC te Leiden.


Wijze van bevallen

Het doen van een sectio is niet bewezen te beschermen tegen perinatale intracraniële bloeding. Aangezien de ziekte vrijwel altijd aan het licht is gekomen door een eerder aangedaan kind, zijn de zwangeren meestal multiparae. Het wordt afgeraden invasief instrumentarium (schedelelektrode, forceps, vacuüm) te gebruiken. In een Nederlandse studie uit 2006 bij 32 kinderen met een trombocytopene sib met FNAIT zonder intracraniële bloeding, bleek een vaginale partus niet geassocieerd te zijn met neonatale intracraniële bloeding (N=4 hadden trombocyten <50 x 109/L).


Screening in de eerste zwangerschap op FNAIT door anti HPA-1a

Al 20 jaar wordt gesproken over screenen van zwangeren of van neonaten, op FNAIT. Tot recent werd screening niet zinvol geacht, om verschillende redenen. Er bestond geen laboratorium of klinisch diagnostische test voor het inschatten van de risico’s van HPA-1a antistoffen voor de foetus/pasgeborene. Ook werd de eventueel aan de geselecteerde risicopopulatie aan te bieden interventie (IVIG of seriële trombocytentransfusies) niet bewezen zinvol geacht, terwijl er wel bekende nadelen aan kleefden. Een voorstel voor een Nederlandse screeningsstudie wordt momenteel beoordeeld op haalbaarheid en kosten-effectiviteit.


Valkuilen

Het is belangrijk te beseffen dat een neonaat meerdere aandoeningen naast elkaar kan hebben. Een infectie of maternale ITP sluit niet uit dat ook nog sprake kan zijn van FNAIT. • FNAIT verloopt vaak subklinisch, waarbij de trombocytopenie pas aan het licht komt wanneer om andere redenen een bloedbeeld wordt verricht. Er is dus sprake van een onderschatting van de prevalentie van FNAIT. De diagnose is echter wel van belang voor eventuele volgende kinderen.



Literatuur

  1. Serrarens-Janssen VML, Semmekrot BA, Novotny VMJ, Porcelijn L, Lotgering FK, Delemarre FMC, Steegers EAP. Fetal/neonatal allo-immune thrombocytopenia (FNAIT): Past, present, and future. Obstet and Gynecol Survey 2008;63(4):239-52.
  2. Akker van den ESA, Oepkes D, Brand A, et al. Vaginal delivery for fetuses at risk of alloimmune thrombocytopenia. Br J Obstet Gynaecol 2006;113:781-83.
  3. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 2003;122:10-23.
  4. Killie MK, Husebekk A, Kjeldsen-Kragh J, Skogen B. A prospective study of maternal anti-HPA 1a antibody level as a potential predictor of alloimmune thrombocytopenia in the newborn. Haematologica 2008;93(6):870-7.

 

 
Laatste wijziging: 30 Oct 2012 - 17:25