Hemostatische veranderingen bij ernstige leverziekte


April 2012

Auteur: C.H. van Ommen



Inleiding

De lever speelt een grote rol bij de synthese van eiwitten, waaronder de stollingsfactoren. Daarnaast vindt ook de carboxylering van glutamine-residuen in de stollingsfactoren II, VII, IX en X plaats in de lever. Dit is een vitamine K afhankelijk proces. 


Pathofysiologie

Acute en chronische leverziekten leiden tot grote veranderingen in het hemostatische systeem. (Tabel 1) Deze veranderingen worden veroorzaakt door (1) een verminderde capaciteit van de lever om stollingseiwitten en trombopoietine te maken, (2) systemische diffuse intravasale stolling, (3) systemische activatie van endotheel cellen en (4) pooling van bloedplaatjes in een vergrote milt. Een aantal van deze veranderingen zorgt voor een verhoogde bloedingsneiging zoals trombocytopenie en lage plasmawaarden van de stollingsfactoren. Deze veranderingen worden echter gecompenseerd door een stijging van de Von Willebrand Factor (VWF) en daling van de stollingsremmers in het plasma. Hierdoor blijft de hemostase in balans. Deze “rebalanced hemostasis” werd bevestigd in recente klinische en laboratorium studies. Zo kunnen veel patiënten tegenwoordig een levertransplantatie ondergaan zonder transfusies, terwijl zij toch afwijkende stollingstesten hebben. Trombo-embolische processen zijn momenteel de belangrijkste post-operatieve complicaties bij deze patiënten. De “rebalanced hemostase” kan echter wel snel verstoord raken en aanleiding geven tot bloedingen of trombo-embolische complicaties.1 



Veranderingen die hemostase verstoren

Veranderingen die hemostase stimuleren

Primaire hemostase

Trombocytopenie

Verminderde plaatjesfunctie

Toegenomen productie van NO en prostacycline

 

Verhoogde waarden van VWF

Verminderde waarden van ADAMTS-13

 

Secondaire hemostase

Lage waarden van factor II, V, VII, IX, X, en XI

Vitamine K deficiëntie

Dysfibrinogenemie

 

Verhoogde waarden van FVIII

Verminderde waarden van proteïne C, proteïne S, antitrombine, α2-macroglobuline en heparine co-factor II

Fibrinolyse

Lage waarden van antiplasmine, factor XIII en TAFI

Verhoogde waarden van tPA

 

Lage waarden van plasminogeen

Kliniek

Veranderingen van het hemostatische systeem bij leverziekten kunnen zich uiten in zowel verhoogde bloedingsneiging als ook verhoogd risico op trombo-embolische complicaties.


Diagnostiek

De stollingstesten PT en APTT worden frequent gebruikt om de ernst van de leverziekte te monitoren. Beide testen zijn meestal verlengd door verminderde aanmaak van de procoagulante stollingsfactoren. De PT of INR maakt onderdeel uit van de P(ediatric) E(nd-stage) L(iver) D(isease) score, welke gebruikt wordt om de prognose van kinderen met leverfalen te voorspellen. Bij een ernstige leveraandoening betekent een verlengde PT echter niet dat de patiënt ook een verhoogde bloedingsneiging heeft. De PT en APTT meten alleen de afname van procoagulante stollingsfactoren en niet de vermindering van de anticoagulante stollingsfactoren. Tripodi et al. lieten zien dat bij patiënten met leverziekte de trombine generatie gelijk is aan die van gezonde controles, terwijl de PT verlengd is. Ook Lisman et al. vonden normale tot verhoogde trombinegeneratie bij patiënten met verlengde PT en APTT, die een levertransplantatie ondergaan.2 Beide onderzoeksgroepen gebruikten de endogene trombine potentiaal (ETP) als parameter voor de trombinegeneratie. 


Behandeling

De laatste jaren wordt bij levertransplantaties in veel centra een restrictief plasma en trombocyten-transfusiebeleid gevoerd. Het blijkt dat meer dan 50% van de patiënten geen transfusie nodig heeft bij levertransplantatie, ondanks het feit dat de stollingstesten afwijkend zijn. Het restrictieve transfusiebeleid voorkomt volume overbelasting. In een patiënt met portale hypertensie leidt de toediening van extra vocht (plasma, trombocytenconcentraten) tot een verdere verhoging van de portale en centraal veneuze druk met een verhoogd risico op een chirurgische bloeding. Verder worden door het restrictieve beleid potentiële transfusie reacties voorkomen.

Er zijn geen studies beschikbaar over de profylactische correctie van de gestoorde stolling voor invasieve procedures zoals kiesextractie en leverbiopt. Gezien het positieve effect van het restrictief transfusie beleid bij levertransplantaties lijkt het zinvol om ook bij invasieve ingrepen zo restrictief mogelijk te zijn en een “wait and see” beleid te voeren. Uitzonderingen zijn de ingrepen waarbij men een eventuele bloeding niet goed kan monitoren.

De behandeling van bloedingen en ook het profylactisch beleid bestaat voornamelijk uit plasma en trombocytenconcentraat (indien trombocyten < 50 x 109/L). DDAVP lijkt geen effect te hebben op bloedingen uit varices en op bloedverlies bij leveroperaties. Cyklokapron kan gebruikt worden bij tand- en kiesextracties. Recombinant factor VIIa (Novoseven) bleek niet effectief in de vermindering van bloedverlies bij leverchirurgie. Wel wordt het geadviseerd bij het aanbrengen van een intracraniële drukmeter bij patiënten met acuut leverfalen. De ervaring met protrombine complex concentraten is beperkt. Het voordeel van deze concentraten is het kleine volume in vergelijking met plasma. Een nadeel is het verhoogd risico op trombose.3


Valkuilen

Om te differentiëren tussen een leveraandoening en vitamine-K-deficiëntie wordt vaak de vitamine-K-afhankelijke factor VII en de niet-vitamine-K-afhankelijke factor V bepaald. Factor V kan in patiënten met acuut leverfalen echter reactief verhoogd zijn. Antitrombine is dan een betere maat voor de verlaagde werking van de lever. Een (laag) normale antitrombineactiviteit sluit echter een leverstoornis niet uit. Een proefbehandeling met intraveneus vitamine K is soms geïndiceerd om een vitamine K deficiëntie definitief aan te tonen of uit te sluiten. 


Referenties

  1. Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010 Aug 12;116(6):878-85.
  2. Lisman T, Bakhtiari K, Pereboom IT, Hendriks HG, Meijers JC, Porte RJ. Normal to increased thrombin generation in patients undergoing liver transplantation despite prolonged conventional coagulation tests. J Hepatol 2010 Mar;52(3):355-61.
  3. Lisman T, Caldwell SH, Burroughs AK, Northup PG, Senzolo M, Stravitz RT, et al. Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease: the ups and downs. J Hepatol 2010 Aug;53(2):362-71.

Link

Levertransplantatie Groningen:

http://www.umcg.nl/

 
Laatste wijziging: 5 September 2012 - 12:34