Veneuze trombose


30 september 2012

auteur: C.H. van Ommen



Inleiding

Diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) treden jaarlijks op bij ruim 1 op de 100.000 kinderen, 100 maal minder vaak dan bij volwassenen. De incidentie neemt echter toe door toename van het aantal kinderen met chronische ziekten en verhoogde stolbaarheid, het gebruik van centraal veneuze lijnen en verbeterde kennis en diagnostiek. Bij kinderen zijn er twee incidentie pieken: tijdens de neonatale leeftijd en tijdens de adolescentie. DVT en PE kunnen aanleiding geven tot mortaliteit en ernstige morbiditeit. De morbiditeit bestaat vooral uit lijnsepsis, ritmestoornissen of hartfalen bij katheter-gerelateerde trombi, recidief trombose en post trombotische klachten. Diagnostiek en behandeling van DVT/PE zijn daarom van belang. In verband met de lage incidentie is het belangrijk om bij verdenking trombose met een kinderhematoloog te overleggen.


Etiologie

Veneuze trombose is een multifactoriële aandoening en ontstaat bij kinderen meestal door klinische risicofactoren. De centraal veneuze katheter is de belangrijkste risicofactor; bij meer dan 90% van de neonaten en meer dan 50% van de oudere kinderen zijn veneuze trombi katheter gerelateerd. Andere klinische risicofactoren zijn onder andere een congenitale hartafwijking, maligniteit, trauma, chirurgie, nierziekte, langdurige immobiliteit en gebruik van medicatie als oestrogenen en asparaginase therapie. Naast klinische factoren dragen ook erfelijke en verworven stollingsafwijkingen (factor V Leiden, factor II mutatie, proteïne S-, proteïne C- en antitrombine- deficiëntie, en lupus anticoagulans) bij aan het ontwikkelen van trombose. De kans op de aanwezigheid van een congenitale stollingsafwijking is het grootst bij adolescenten met een spontane DVT/PE.


Kliniek

De symptomatologie is sterk afhankelijk van de lokalisatie en de uitbreiding van de trombose. Bij neonaten is de trombus meestal katheter gerelateerd en daardoor gelokaliseerd op de overgang vena cava en rechter atrium en/of zit vast aan het uiteinde van de katheter. Spontane regressie van neonatale trombi kan optreden. Zij kunnen echter ook toenemen in grootte, ritmestoornissen veroorzaken en de tricuspidalisklep obstrueren, leidend tot hartfalen. Verder kan embolisatie optreden, resulterend in respiratoire problemen en hartfalen bij een grote longembolus of in stroke bij embolisatie door het soms aanwezige open foramen ovale. Aangezien de klinische diagnose van DVT/PE op de kinderleeftijd niet-sensitief is, zijn objectieve radiografische methoden altijd geïndiceerd om de diagnose DVT/PE zeker te stellen bij kinderen. (tabel 1)

Tabel 1 - Symptomen en radiologische methodologie


Diagnose

Bij volwassenen kan de voorafkans op DVT/PE bepaald worden aan de hand van klinische beslisregels in combinatie met een D-dimeer test. Bij kinderen zijn deze klinische beslisregels niet gevalideerd. Een D-dimeer test heeft daarom bij kinderen een beperkte waarde omdat deze test altijd gecombineerd moet worden met een klinische beslisregel. Verder hebben kinderen met trombose meestal onderliggende aandoeningen waarbij de D-dimeren verhoogd zijn, zoals infectie of maligniteit.

Diagnostiek naar erfelijke en verworven stollingsafwijkingen kan verricht worden voor het starten van antistollingstherapie of tijdens LMWH therapie. Proteïne S, proteïne C en lupus anticoagulans zijn niet te bepalen tijdens het gebruik van vitamine K antagonisten. Verder kunnen op het acute moment door de trombose antitrombine, proteïne C en S verlaagd zijn. Indien men bij neonaten onderzoek wil verrichten naar erfelijke proteïne S of proteïne C deficiëntie is het verstandig om dit pas te doen op de leeftijd van minimaal 6 maanden, daar in de eerste maanden na de geboorte de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren en remmers fysiologisch verlaagd zijn. Plasma waarden van proteïne C normaliseren veelal pas in de adolescentie. Men moet zich realiseren dat congenitale deficiënties van antitrombine en proteïne C en S zeer zeldzaam zijn. Aan de andere kant is het risico op een eerste trombose en recidief trombose bij mensen met een antitrombine, proteïne C en S deficiëntie veel hoger dan bij mensen met een factor V Leiden of factor II mutatie. Ook de familieanamnese speelt een belangrijke rol in de afweging om trombofilie onderzoek te doen bij zowel kinderen met trombose als hun familieleden. Een goede counseling is van groot belang, welke door de kinderhematoloog dient plaats te vinden. (1)


Behandeling


Antistollingstherapie (2)

Het doel van antistollingsbehandeling is tweeërlei. Allereerst worden antistollingsmiddelen toegediend om verdere lokale aangroei van de trombus en embolisatie naar de longen of hersenen te voorkómen. Ten tweede verhinderen antistollingsmiddelen complicaties op de lange termijn, zoals recidief trombose en het post trombotisch syndroom.


Neonaten

Over de behandeling van neonatale trombi zijn slechts case-reports en case-series gepubliceerd. Gezien de ernst van de mogelijke complicaties wordt geadviseerd om neonatale trombi die wandstandig zijn en grote trombi aan lijnen te behandelen met antistollingstherapie indien geen contra-indicaties aanwezig zijn (o.a. bloedingen).(Protocol Neonatale centraal veneuze catheter trombose of Richtlijn: Neonatale centraal veneuze catheter trombose). Na enkele dagen antistollingstherapie kan de katheter verwijderd worden. Bij neonaten gaat de voorkeur gaat uit naar laag-moleculair-gewicht heparine (LMWH) in verband met een kleiner risico op bloedingen en de makkelijke toediening en monitoring. (tabel 2Indien er sprake is van een levensbedreigende trombus, bijvoorbeeld een trombus die uitpuilt via de tricuspidalis klep in de rechter ventrikel of een longembolus met hartfalen, kan men trombolyse overwegen. (tabel 4) De frequentie van bloedingen bij trombolyse is echter hoger dan bij het gebruik van heparines. In de meeste centra gaat de voorkeur uit naar recombinant tissue plasminogeen activator (r-tPA) gezien de verhoogde affiniteit voor aan fibrine gebonden plasminogeen, waardoor theoretisch de werking lokaler zal zijn dan bij streptokinase en urokinase, en het risico op bloedingen verminderd. In vitro is dit echter niet bewezen. r-tPA is in tegenstelling tot streptokinase niet geassocieerd met allergische reacties. r-tPA is duurder dan urokinase. 


Kinderen > 2 maanden

Bij deze groep kinderen bestaat de behandeling initieel uit heparine (LMWH of ongefractioneerde heparine) (tabel 2), gevolgd door vitamine K antagonisten (tabel 3) of LMWH.


Initiële behandeling

Belangrijke voordelen van LMWH ten opzichte van ongefractioneerde heparine zijn de subcutane toediening en de betere biologische beschikbaarheid, waardoor laboratoriumcontrole niet of beperkt noodzakelijk is. Voor de initiële behandeling van DVT/PE zonder hemodynamische instabiliteit is er geen plaats voor trombolytica. Aangezien de meeste trombi adequaat behandeld kunnen worden met heparine en eventueel vitamine K antagonisten, het risico op bloedingen hoger is en studies ontbreken die de effectiviteit en veiligheid van trombolytica met andere antistollingsmiddelen vergelijken bij volwassenen en kinderen, wordt geadviseerd om trombolytica alleen te geven bij een levensbedreigende trombus zoals een massale longembolie met pompfunctiestoornissen en een trombus dat een arm, been of orgaan bedreigt. 


Lange termijn behandeling

Na de initiële behandeling van minimaal 5 dagen met heparine kan de vervolgbehandeling bestaan uit vitamine K antagonisten of LMWH. In Nederland zijn twee vitamine K antagonisten beschikbaar: acenocoumarol (T1/2 = 8 uur) en phenprocoumon (T1/2 = 140 uur). Bij zuigelingen en kinderen met een maligniteit en kinderen op de PICU heeft LMWH de voorkeur. Zuigelingen zijn vaak moeilijk instelbaar met vitamine K antagonisten door de onderliggende aandoening, de frequente verandering in co-medicatie en voeding met verschillende hoeveelheden vitamine K. Verder zijn vitamine K antagonisten alleen beschikbaar in tabletvorm. Dit alles heeft tot gevolg dat de INR bij zuigelingen frequent gecontroleerd moet worden. Ook bij kinderen met een maligniteit en kinderen op de PICU heeft LMWH de voorkeur. Bij het verrichten van diagnostische ingrepen zoals lumbaal puncties, het inbrengen van lange lijnen en bij het ontstaan van trombocytopenie door cytostatica kan LMWH eenvoudig gestopt en later weer herstart worden. LMWH dient 24 uur voor een ingreep gestaakt te worden.

Bijkomende zaken:

Mogelijkheden:

LMWH aanpassen aan de hoeveelheid thrombocyten (Bijv. bij oncologische patiënten, in de vervolg behandeling):

Thrombocyten: < 20 x109/L: geen antistolling en trombus frequent controleren met radiodiagnostiek

Thrombocyten: 20-50 x109/L: 1xdd LMWH (profylactische dosering) en trombus frequent controleren met radiodiagnostiek

Thrombocyten: > 50 x109/L: therapeutische dosis LMWH Cave: trombusaangroei door inadequate antistolling

Compressietherapie

Bij volwassenen hebben twee grote studies aangetoond dat het dragen van therapeutische elastische kousen tot aan de knie gedurende twee jaar een preventief effect heeft op het ontstaan van post trombotisch klachten. Bij kinderen zijn geen studies verricht naar het effect van compressietherapie. Daar milde post trombotische klachten bij kinderen frequent optreden, wordt ook bij kinderen geadviseerd om minimaal twee jaar een therapeutisch elastische kous te dragen na het ontwikkelen van een diepe veneuze trombose van het been.


Duur behandeling

Bij kinderen zijn geen studies verricht naar de duur van de totale antistollingsbehandeling. Aanbevelingen voor pediatrische patiënten zijn daarom gebaseerd op aanbevelingen voor volwassenen. De duur van de antistollingsbehandeling is onafhankelijk van de aanwezigheid van trombofilie :

  1. Bij klinische risicofactoren: 3 maanden, evt. daarna antistolling in profylactische dosering indien risicofactor nog aanwezig blijft
  2. Bij eerste “unprovoked” trombose (trombose zonder duidelijke klinische risicofactor): 6-12 maanden
  3. Bij antiphospholipiden syndroom: overweeg antistolling voor onbepaalde tijd bij “unprovoked” trombose, PE, driedubbel positieve antifosfolipiden testen (lupus, anticardiolipiden en anti beta2-GPI), combinatie met trombofilie, en associatie met auto-immuunziekte.(3)
  4. Bij recidief trombose: in principe voor onbepaalde tijd, echter afhankelijk van de tijd tussen recidief en eerste trombose. Bijv. indien tijd tussen recidief en eerste trombose > 1 jaar: overwegen slechts 1 jaar antistollingstherapie bij recidief.

Valkuilen



Referenties

  1. van Ommen CH, Middeldorp S. Thrombophilia in childhood: To test or not to test. Semin Thromb Hemost 2011;37:794-801.
  2. Monagle P, Chan AK, Goldenberg NA, Ichord RN, Journeycake JM, Nowak-Gottl U, et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):e737S-e801S.
  3.  Tripodi A, de Groot PG, Pengo V. Antiphospholipid syndrome: laboratory detection, mechanisms of action and treatment. J Intern Med 2011 Aug;270(2):110-22.

Links

Richtlijnen cardiovasculaire aandoeningen: www.diliguide.nl 

CBO-Richtlijn: Veneuze Trombo-embolie en Secundaire Preventie Arteriële Trombose 


 

Tabel 2 - Dosering en monitoring LMWH

 

Tabel 3 - Vitamine K antagonisten bij kinderen

 

Tabel 4 - Trombolyse bij neonaten en kinderen

 
Laatste wijziging: 5 Jun 2014 - 08:51