Ziektebeelden

Primaire autoimmuun neutropenie (AIN)

Primaire AIN is de meest voorkomende vorm van neutropenie op de kinderleeftijd met een berekende incidentie van 1 per 100.000. Bij een primaire AIN worden autoantistoffen geproduceerd, gericht tegen neutrofiel-specifieke antigenen, in het bijzonder de Human-Neutrophil Antigens (HNA) 1a, b en c die gelokaliseerd zijn op de granulocyt specifieke Fc receptor FcgammaRIIIb. De neutropenie ontstaat in het eerste levensjaar, de oorzaak van de auto-antistof productie is onbekend. Zeker in de beginperiode van de ziekte is er sprake van een ernstige neutropenie (ANC<0,5.109/L). Na gemiddeld 30 maanden treedt spontaan herstel op. Daarom wordt deze vorm van neutropenie ook beschreven als benigne neutropenie van de kinderleeftijd. 


Pathofysiologie

Om nog onbekende redenen produceert het kind antistoffen gericht tegen, op zijn neutrofielen aanwezige antigenen van het Human Neutrophil Antigen (HNA) 1a, 1b, 1c systeem. Deze auto-antistoffen binden aan de neutrofiele granuocyten. De met antistoffen beladen neutrofiele granulocyten worden versneld afgebroken door monocyten en macrofagen. De afbraak van granulocyten treedt al op in het beenmerg. In het beenmerg ontbreken dan ook de rijpe neutrofiele granulocyten. Men spreekt daarom in de beoordeling van het beenmerg wel van een rijpingsstop op het niveau van staafkernige granulocyten. 


Diagnose

De diagnose kan worden vermoed wanneer een kind vanaf de leeftijd van ongeveer 6 maanden een neutropenie ontwikkelt. De neutropenie is aanvankelijk ernstig met ANC< 0,5.109 /L. De diagnose kan worden bevestigd door aantonen van Anti-Neutrofiele antistoffen.


Kliniek

De klinische verschijnselen kunnen varieren van vrijwel geen infecties tot recidiverende serieuze bacteriele infecties. Daarnaast vertoont een deel van de kinderen gingiva hyertrofie en aften.


Therapie

Afhankelijk van de ernst van de verschijnselen kan gekozen worden voor een antibiotische profylaxe met Cotrimoxazol, dan wel voor een beleid van laagdrempelige controle en starten met antibiotica bij koorts en of ziek zijn. In beide gevallen is het van belang dat zowel ouders als behandelend artsen zich er bewust van zijn dat bij een patient met AIN een infectie snel en fulminant kan verlopen en de patient dus snel gezien moet worden bij koorts. Bij ernstige infecties kan kortdurend G-CSF worden gegeven. Er is geen indicatie voor chronisch G-CSF gebruik bij deze patiënten. 


Secundaire autoimmuun neutropenie

Secundaire autoimmuum neutropeniekenmerkt zich door een immuungemedieerde neutropenie, in combinatie met andere autoimmuun fenomenen. Dit beeld kan op elke leeftijd ontstaan, De specificiteit van de antistoffen is vaak onbekend, soms worden antistoffen met pan FcγRIIIb specificiteit gevonden. Bij patiënten met Felty syndroom zijn antistoffen aangetoond gericht tegen het zgn eukariotic elangationfactor 1A-1 (eEF1A-1). Secundaire AIN treedt op in het kader van een breder autoimmuun proces en wordt beschreven bij autoimmuun bloedziektes als het Evans syndroom, bij gegeneraliseerde autoimmuunziekten als Systemische Lupus Erythomatoses (SLE) en het Felty syndroom, bij orgaanspecifieke autoimmuunbeelden als Diabetes Melitus type 1 en primaire billiaire cirrhose. Tevens wordt deze vorm van neutropenie gezien bij benigne en maligne lymphoproliferatieve syndromen.


Diagnostiek

Ook bij secundaire AIN wordt de diagnose gesteld door het aantonen van autoantistoffen gericht tegen neutrofiele antigenen.


Therapie

De behandeling van patiënten met secundaire AIN wordt mede bepaald door de overige ziekteverschijnselen. Ter voorkoming van serieuze infecties wordt geadviseerd deze patiënten te beschermen met profylactische antibiotica waarbij Cotrimoxazol een effectief en weinig toxisch medicijn is gebleken.


Severe Congenital Neutropenia (SCN) (syndroom van Kostmann)

SCN, wordt gekenmerkt door een ernstige congenitale neutropenie op basis van een vroege rijpingsstop in de myelopoiese. Het is een zeldzame aandoening met een incidentie van < 1: op miljoen. Op basis van overervingspatroon worden een aantal subtypes onderscheiden: een autosomaal dominante vorm van SCN waarbij een ELA2 mutatie wordt aangetoond, en een autosomaal recessieve vorm op basis van een aantal verschillende mutaties(HAXax-1 mutatie, G6PC3 mutatie). Bij een klein deel van de patiënten is tot heden geen genetische afwijking aangetoond. De verschillende subtypes presenteren zich klinisch identiek en het beenmerg vertoont in alle gevallen een rijpingsstop op niveau van de promyelocyten. SCN wordt beschouwd als een preleukemische aandoening. Sinds 1987 worden patiënten met SCN behandeld met G-CSF. Doel van deze behandeling is het aantal neutrofiele granulocyten > 1000/μl te handhaven. De overall mortaliteit tengevolge van infecties is 0,9% per jaar voor de gehele groep patiënten met SCN. Er lijkt een genotype- fenotype relatie te bestaan tussen G-CSF behoefte en infectiegevoeligheid waarbij patiënten met een SCN op basis van een ELA-2 mutaties gemiddeld een hogere G-CSF behoefte hebben. Vervolgens is er een relatie aangetoond tussen de G-CSF dosering die nodig is om voldoende neutrofiele granulocyten te verkrijgen en het risico op sterfte door infectie. De mortaliteit tengevolge van infecties bedraagt bij patiënten met een hoge G-CSF(> 8μg/kg/dag) behoefte 14% na 10 jaar. SCN is een premaligne aandoening met een cumulatief risico op het ontwikkelen van leukemie (AML, ALL, CMML) van 8% na 12 jaar. Leukemie komt voor bij alle genotypes. 


Risicofactoren

Gedurende het leven kunnen patiënten met SCN een G-CSF receptor mutatie ontwikkelen. Aanwezigheid van een G-CSF receptor mutatie is sterk gecorreleerd met het ontwikkelen van een leukemie maar er is tot heden geen duidelijke tijdsrelatie tussen de ontwikkeling van de G-CSF receptormutatie en de leukemie. Een hoge (>8μg/kg/dag) G-CSF behoefte is eveneens geassocieerd met een verhoogd risico op het krijgen van leukemie (cumulatief risico MDS/AML 40% na 10 jaar). 


Kliniek

SCN kenmerkt zich klinisch door ernstige bacteriële infecties vanaf de geboorte. Een vertraagd afvallende navelstreng (>2 weken) kan een eerste symptoom zijn. De infecties zijn initieel vaak in de huid of longen gelokaliseerd maar kunnen overal optreden. Een tweede klinisch kenmerk is tandvlees zwelling met gingivitis en afteuze mondlaesies. In het perifere bloed ontbreken neutrofiele granulocyten, en wordt een relatieve monocytose gezien en een toename van eosinofiele granulocyten. 


Pathophysiologie

Naar de huidige inzichten is SCN een gevolg van een genetisch defect. Er zijn inmiddels meerdere mutaties bekend waarvan de belangrijkste zijn: ELANE/ ELA2en HAX1mutatie. ELANE mutaties kunnen leiden tot structurele afwijkingen in het neutrofiele elastase (NE eiwit). Tot heden is niet bekend hoe en waarom deze afwijkingen in het NE eiwit de uitrijping van myeloide voorlopers blokkeert. HAX1 codeert voor een mitochondriaal eiwit dat een rol speelt bij het in stand houden van de inner-membraan potentiaaal van mitochondrien en myeloide voorlopers beschermt tegen apoptose. Het is nog onbekend waarom een afwijkende HAX1 eiwit in mensen specifiek in de myeloide voorlopers leidt tot versnelde apoptose


(Differentiaal) Diagnose

Kenmerkend voor SCN is het optreden van serieuze bacteriële infecties vanaf de geboorte. In het perifere bloed ontbreken neutrofiele granulocyten. Differentiaal diagnostisch moet een neutropenie door allo- of autoantistoffen worden uitgesloten. Bij afwezigheid van antistoffen gericht tegen neutrofiele granulocyten moet beenmerg onderzoek worden ingezet: het beenmerg bij SCN vertoont het typische beeld van een rijpingsstop op niveau van promyelocyten. Rijpe vormen van de myeloide reeks ontbreken volledig. Er is vaak een toename van eosinofiele myeloide vormen. De cellulariteit van het beenmerg is normaal.Op grond van het typische beenmerg beeld kan de diagnose SCN worden gesteld. Vervolgens kan d.m.v. mutatie analyse het genetische defect worden aangetoond.


Therapie

Patiënten met SCN kunnen worden behandeld met G-CSF. Maar liefst 95% van de patiënten reageren op G-CSF waarbij het streven is om het aantal neutrofiel granulocyten >1000/µL te houden. Tijdens een infectie is de G-CSF behoefte vaak groter en moet de dosis worden aangepast. Elke patiënt heeft zijn eigen optimale dosis. Zodra de diagnose is gesteld kan worden begonnen met een dosering van 5 microgram G-CSF/kg/dag subcutaan. Als er na 10 dagen geen effect is moet de dosis worden verdubbeld. Sommige patiënten hebben relatief hoge doseringen G-CSF nodig. Ook als de ANC> 1500/µL is blijft er een verhoogd risico op infecties met een mortaliteit tussen de 0,9-1,4 % per jaar. Patiënten die niet of onvoldoende reageren op G-CSF dienen adequate antibiotische profylaxe te krijgen waarbij ook rekening moet worden gehouden met schimmel en gist infecties. Er is een primaire indicatie voor allogene stamceltransplantatie bij patiënten die niet reageren op G-CSF. Bij patiënten die wel reageren op G-CSF moet jaarlijks beenmerg onderzoek worden verricht ter controle van de ontwikkeling van MDS en/of de ontwikkeling van een G-CSF receptormutatie. Zowel bij een MDS als bij een G-CSF receptormutatie wordt stamceltransplantatie geadviseerd. Chronisch gebruik van G-CSF kan leiden tot osteopenie. Naast beenmergcontroles dient ook botdichtheid jaarlijks te worden gecontroleerd.


Cyclische neutropenie

Cyclische neutropenie (CyN) is een uiterst zeldzame ziekte die zich kenmerkt zich door een cyclische variatie in het aantal circulerende granulocyten, maar ook in het aantal monocyten, eosinofiele granulocyten, lymfocyten , trombocyten en reticulocyten. Voor de kliniek is vooral de periodieke ernstige neutropenie met een neutrofielen aantal <200/μl belangrijk. De cyclusduur is 20-22 dagen. De neutrofiele granulocyten variëren in deze periode van 0 tot ongeveer 1400/µL. Tijdens de nadir van de cyclus treden, soms ernstige, bacteriële infecties op en worden vaak afteuze mondlaesie gezien. Vrijwel alle patiënten vertonen gingiva hyperplasie en gingivitis.


Pathophysiologie

Het onderliggende genetische defect in CyN is gelokaliseerd op chromosoom 19p13.3 en betreft ELANE,/ELA2 gen dat codeert voor neutrofiel elastase (NE) NE is een proteolytisch enzym (protease) gelokaliseerd in de granula. De beschreven ELANE mutaties in CyN patiënten zijn voornamelijk puntmutaties in exon 4, maar ook andere afwijkingen komen voor. Ten gevolge hiervan wordt een gemuteerd NE eiwit gevormd, waarvan de structurele conformatie is veranderd. Hoe dit afwijkende NE neutropenie kan veroorzaken is tot nu toe onbekend. Gezien het feit dat NE een enzym met protease activiteit is ligt het voor de hand te veronderstellen dat mutaties aanleiding geven tot veranderingen in substraatspecificiteit, maar daarvoor zijn tot nu toe geen aanwijzingen verkregen. Mogelijk speelt abnormale vouwing van NE tijdens de synthese en daaropvolgende inductie van de “unfolded protein response” een rol bij de pathogenese van CyN, maar ook hiervoor ontbreekt vooralsnog experimenteel bewijs. Er bestaat een autosomaal dominante overerving maar ook sporadische gevallen komen voor.


Diagnose en differentiaal diagnose.

Bij verdenking op een cyclische neutropenie dient gedurende 6 weken twee maal per week een leucocyten aantal en differentiatie te worden gedaan. Het leucocyten aantal varieert van 2.109 /L tot 4-5. 109 /L . Het aantal neutrofiele granulocyten varieert van <200tot 1400/µL. De cyclus duur is altijd tussen de 20-22 dagen. Als er sprake is van een echte cyclische neutropenie kan vervolgens m.b.v. DNA analyse de ELANE mutatie worden aangetoond. Differentiaal diagnostisch kan een neutropenie door autoantistoffen worden overwogen. Er is daarbij soms ook wat variatie in het aantal neutrofiele granulocyten. Hierbij ontbreekt echter het typische beeld van een cyclus van 20-22 dagen.


Therapie en follow-up

Patiënten met cyclische neutropenie reageren goed op bij G-CSF. De cyclus van de neutropenie verdwijnt niet maar de cyclusduur wordt korter en de ANC kan > 500/ µL blijven , waarmee het infectie risico sterk afneemt, evenals de incidentie van afteuze mondlaesies en de gingivaproblemen. Relatief lage doseringen van 2-3µg/kg dagelijks of om de dag zijn meestal voldoende om dit effect te bereiken.

 
Laatste wijziging: 30 Oct 2012 - 15:57